Нужны доноры

1.3 Нейромедиаторы

Большинство известных нейротрансмиттеров, нейромодуляторов, нейропептидов, обнаруженных в сетчатках разных животных, встречается, за небольшим исключением, и в сетчатке человека.

Ауторадиография, иммунология, молекулярная биология, нейрохимия позволяют маркировать клетки, содержащие любой трансмиттер.

В экспериментальных исследованиях доказана роль допамина в функционировании рецептивных полей, в антагонистических взаимодействиях его с мелатонином при дегенеративных изменениях в сетчатке, а также в возникновении электрофизиологических феноменов, которые их сопровождают. При использовании селективных рецепторных антагонистов выявлена функциональная роль эндогенных трансмиттеров, таких как глутамат, который является главным в передаче возбуждения в цепи ретинальных нейронов (фоторецепторов, биполяров, ганглиозных клеток), аспартат, специфичный для палочек, и ацетилхолин, известный как трансмиттер холинергических амакриновых клеток. Установлено, что при деполяризации фоторецепторы передают глутамат биполярам и горизонтальным клеткам и от биполярных клеток к ганглиозным и амакриновым. Показана роль N-метил-D-acпартатных (NMDА) рецепторов во взаимодействии с ганглиозными клетками, которые в физиологических условиях остаются интактными, а в случае увеличения содержания глутамата активируются. Различают два основных типа рецепторов эндогенного действия: NMDA и нeNMDA. Определена функциональная роль ГАМК (гаммааминомасляная кислота) и глицинергических путей, которые являются зрительными ингибиторами соответственно оn-и off-ганглиозных клеток. В клинике получено подтверждение связи рецепторов бензодиазепина с ГАМК-рецепторами, а экспериментально показана активность допаминергических путей в сетчатке на различных уровнях. Основной, глутаматовый, путь идет от фоторецепторов к ганглиозным клеткам через биполяры, а тормозной путь от ГАМК- и глицинергических амакриновых клеток к ганглиозным. Фоторецепторы, деполяризуясь, выделяют в темноте глутамат, который, освобождаясь от них, переносится к горизонтальным клеткам и биполярам и через конвенциональные синапсы к HeNMDA-рецепторам.Воздействие фоторецепторного глутамата на on-биполярные клетки осуществляется при посредничестве амино-4-фосфобутиратчувствительных рецепторов, у которых глутамат закрывает ионные каналы, обусловливая деполяризацию оп-биполяр-ных клеток на свету. Off-биполяры, деполяризующиеся в темноте, и on-биполяры, деполяризующиеся при раздражении светом, выделяют глутамат к HeNMDA-рецепторам off- и on-ганглиозных клеток соответственно, вызывая зрительные потенциалы действия. NMDA-рецепторы on-ганглиозных клеток активируются избыточно аккумулированным глутаматом. Тормозные пути возникают от ГАМК- и глицинергических амакриновых клеток, однако выделение ими трансмиттеров "запускается" через биполярные клетки. Off-биполярные клетки выделяют глутамат к деполяризованным ГАМК-ергическим амакриновым клеткам с последующей активацией on-ганглиозных клеток. Определенную роль в процессах торможения играют бензо-диазепиновые рецепторы, которые связаны с ГАМК-рецепторами через ганглиозные клетки.

Допамин, нейроактивная субстанция сетчатки, содержится в амакриновых клетках внутреннего плексиформного слоя и отличается от возбуждающих и тормозных трансмиттеров, составляя другой, допаминовый, путь. Допаминергическая активность проявляется в сетчатке на разных уровнях. Допаминергические клетки получают сигнал от on-биполяров, управляемых колбочками, посылая импульсы к фоторецепторам, горизонтальным клеткам и пигментному эпителию. Результаты физиологических и биохимических исследований показали, что допамин и мелатонин, синтезируемый в фоторецепторах, играют реципрокную роль в ускорении процессов их обновления, а также в адаптивных процессах в темноте и на свету, в наружных слоях сетчатки. Допаминергические амакриновые клетки являются пресинапсами к ГАМК и глицинергическим амакриновым клеткам. Допаминергическая активность проявляется на различных уровнях в сетчатке. Несмотря на то что допаминергические клетки имеются только во внутреннем плексиформном слое, D1-и D2-рецепторы проходят через всю сетчатку от пигментного эпителия к ганглиозным клеткам. Такое распределение допаминовых рецепторов в сетчатке подтверждено результатами клинических наблюдений: допаминовые рецепторы могут активироваться под влиянием всех допаминергических лекарств, которые проходят кровяной сетчаточный барьер. При проведении электрофореза с использованием допамина выявлены подавление функции всех ганглиозных клеток и интактность их рецепторных антагонистов. Вследствие этого допаминергические антагонисты (бромокриптин, апоморфин) могут активировать рецепторы допамина, проходящие через сетчатку, а психотропные препараты — производные фенотиазинового рада тормозят эндогенную активность допамина.

Из множества пептидов, обнаруженных в сетчатке разных животных, в сетчатке человека выявлен только нейропептид Y, соматостатин и субстанция Р, которые наряду с регулярными нейротрансмиттерами и нейрорегуляторами локализуются в различных амакриновых и ганглиозных клетках. Получены морфологические доказательства того, что два класса трансмиттеров — возбуждающие и тормозящие, названные ацетилхолином и ГАМК, содержатся в амакриновых клетках одного типа. Каковы их функциональные различия в нейрональной сети сетчатки еще предстоит понять.

Таким образом, нейроактивные вещества, обнаруженные в сетчатке (ацетилхолин, глутамат, ГАМК, глицин и допамин), являются трансмиттерами, которые взаимодействуют друг с другом, поэтому функция сетчатки зависит от их тонкого нейрохимического баланса. Некоторые лекарственные препараты, попадающие экзогенным путем в сетчатку, могут нарушать этот баланс, вследствие чего изменяется функция сетчатки.

Хорошо известно, что мелатонин и допамин регулируют обновление наружных сегментов фоторецепторов. В то же время нарушение фагоцитарной функции пигментного эпителия является причиной дегенерации сетчатки. Возникновение дисбаланса между мелатонином и допамином может быть одним из факторов, приводящих к развитию дистрофического процесса в сетчатке, пигментному ретиниту, ретинопатиям лекарственного происхождения. Эти факторы предопределяют новые подходы к терапевтическому лечению некоторых видов дистрофий. Так, после длительной аппликации агониста допамина D2-бромокриптина крысам с дистрофией сетчатки отмечалось значительное увеличение амплитуды ЭРГ, при нарастании интенсивности стимулирующего света, по сравнению с контрольной группой. В то же время, у нормальных гетерозигот после лечения бромокрипином отмечено значительное снижение амплитуды ЭРГ по сравнению с таковой в контрольной группе. Эти данные согласуются с представлением о том, что D2-допаминрецепторный механизм способствует длительной адаптации к свету, a D2-агонист обладает защитным свойством против длительного светового повреждения. В многочисленных работах показана роль допаминовых механизмов в изменении функции сетчатки при болезни Паркинсона, ретинопатии лекарственного происхождения (меллериловые, фенотиазиновые), побочных действиях лекарственных препаратов. Тиоридазин и фенотиазин, являющиеся агонистами допамина, широко используются в психиатрической практике. Эти препараты связывают мелатонин в пигментном эпителии и могут в течение длительного времени оставаться в клетках. На фоне применения этих препаратов возникает пигментная ретинопатия, по клиническому течению сходная с наследственной формой. Хотя механизм развития этих лекарственных ретинопатии до конца неясен, очевидно токсическое воздействие антагонистов допамина на синтез мелатонина, которое приводит к нарушению отторжения дисков и фагоцитоза. Не исключено, что точная циклическая модуляция мелатонина и допамина с соответствующими системами связи в определенных слоях сетчатки может оказывать лечебное действие [Hankins M.W., 1993; Ikeda H., 1993]. На крысах KCS с пигментным ретинитом была подтверждена связь допамина с функциональными нарушениями, сопровождавшимися высоким содержанием мелатонина, который тормозил освобождение ретинального допамина.