Нужны доноры

24.6. Влияние нарушений в иммунной системе на исход оперативных вмешательств пи глазах

У многих пациентов, направляемых на операцию по поводу катаракт (осложненных, постувеальных, врожденных), бельм роговицы (поствоспалительных, послеожоговых и образующихся после проникающих ранений), глаукомы (первичной, вторичной), диабетической ретинопатии, выявляют признаки вторичной иммунной недостаточности.

Любая операция на глазах сопровождается местным и системным иммунным ответом на хирургическую травму и может привести к усугублению уже имевшихся нарушений естественного и адаптивного иммунитета. На исход хирургического лечения оказывает влияние как предоперационный, так и послеоперационный иммунный фон. При этом в послеоперационном периоде следует различать нормальный, адекватный оперативному вмешательству иммунный ответ (как правило, локальный и ограниченный несколькими неделями) и развитие интенсивных и длительных (до нескольких месяцев) иммунопатологических реакций.

Кератопластика. Известно, что решающую роль в достижении успеха при пересадке аллогенных органов и тканей (в том числе роговицы) играют их совместимость с органами и тканями реципиента по генам HLA II класса (особенно DR) и антигенам HLA-B I класса, а также обязательная иммуносупрессия. При полной совместимости по генам DR и В и проведении после операции адекватной иммуносупрессивной терапии (оптимальным средством признан циклоспорин А) высока вероятность прозрачного приживления донорской роговицы. Однако даже при таком оптимальном подходе нет гарантий полного успеха; кроме того, он далеко не всегда возможен (в том числе по экономическим причинам). Вместе с тем известны многочисленные клинические случаи, когда без специального подбора донора и реципиента и без соответствующей иммунодепрессивной терапии сквозной трансплантат приживал идеально прозрачно. Это происходит в основном в тех случаях, когда кератопластику производят на бессосудистых бельмах, отступив от лимба (одной из "иммунокомпетентных" зон глаза), если соблюдаются все технические условия операции.

Наблюдаются и другие ситуации, когда вероятность иммунологического конфликта после операции очень велика. Прежде всего это относится к послеожоговым бельмам, глубоким и длительно не заживающим язвам роговицы, обильно васкуляризированным бельмам, образующимся на фоне диабета и сопутствующих инфекций. В связи с этим особую актуальность приобретают методы предоперационного иммунологического прогнозирования риска отторжения трансплантата и послеоперационный мониторинг (постоянное слежение).

Среди пациентов, направляемых на кератопластику, особенно часто встречаются лица с нарушениями иммунитета. Так, например, лишь у 15—20 % больных с послеожоговыми бельмами выявляют нормальные иммунологические показатели. Признаки вторичного иммунодефицита обнаруживают более чем у 80 % больных: у половины из них — преимущественно системные отклонения, у 10—15 % — селективные локальные сдвиги, примерно у 20 % — сочетанные нарушения местного и системного иммунитета. Установлено, что определенное влияние на развитие вторичной иммунной недостаточности оказывают не только тяжесть и природа перенесенного ожога, но и оперативные вмешательства, произведенные раньше. Среди пациентов, ранее перенесших кератопластику или какую-либо другую операцию на обожженных глазах, нормореактивные лица встречаются примерно в 2 раза реже, а сочетанные нарушения иммунитета у таких пациентов выявляют в 2 раза чаще, чем у ранее не оперированных больных.

Пересадка роговицы может привести к усугублению нарушений иммунитета, наблюдавшихся до операции. Иммунопатологические проявления бывают наиболее выраженными после сквозной кератопластики (по сравнению с послойной), повторных оперативных вмешательств (на том же или парном глазу), при отсутствии адекватной иммуносупрессивной и иммунокорригирую-щей терапии.

Для прогнозирования исходов оптической и реконструктивной кератопластики весьма важен контроль за изменением соотношения иммунорегу-ляторных субпопуляций Т-югеток. Прогрессирующее увеличение в крови содержания СО4+-лимфоцитов (хелперов) и уменьшение уровня СО8+-клеток (супрессоров) с повышением индекса CD4/CD8 способствует развитию системной тканеспецифической аутоиммунизации. Увеличение выраженности (до или после операции) аутоиммунных реакций, направленных против роговицы, обычно сопряжено с неблагоприятным исходом. Признанным прогностическим тестом является "торможение" миграции лейкоцитов при контакте с роговичными антигенами in vitro (в РТМЛ), свидетельствующее об усилении специфического клеточного иммунного ответа (ключевого иммунологического фактора в трансплантологии). Его обнаруживают с разной частотой (от 4 до 50 % случаев) в зависимости от предшествующих нарушений иммунитета, вида кератопластики, характера пред- и послеоперационного консервативного лечения. Пик обычно отмечается на 1—3-й неделях после оперативного вмешательства. Риск биологической реакции трансплантата в таких случаях значительно увеличивается.

Тестирование противороговичных антител (в РИГА) малоинформативно, что, по-видимому, обусловлено образованием специфических иммунных комплексов.

Иммунологическое прогнозирование исходов кератопластики возможно на основе изучения цитокинов. Обнаружение (до или после операции) в слезной жидкости и/или сыворотке крови ИЛ-1$ (ответственного за развитие антигенспецифического клеточного ответа) ассоциируется с угрозой болезни трансплантата. В слезной жидкости этот цитокин обнаруживают лишь в первые 7—14 дней после операции и не у всех больных (примерно у 1/3)- В сыворотке его могут выявлять значительно дольше (в течение 1—2 мес) и чаще (до 50 % случаев после послойной, до 100 % — после сквозной кератопластики), особенно при недостаточной иммуносупрессивной терапии.

Прогностически неблагоприятным признаком служит также обнаружение в слезной жидкости или сыворотке другого цитокина — ФНО-а (синергиста ИЛ-1, способного вызывать воспалительные, цитотоксические реакции). Эти факты следует учитывать при контроле эффективности проводимого лечения и определении продолжительности применения иммунодепрессантов, подавляющих продукцию провоспалительных цитокинов.

Несмотря на то что иммунодефицитное состояние у больных с проникающими ранениями и ожогами глаза может быть обусловлено гиперпродукцией простагландинов, подавляющих секрецию ИЛ-2 (одного из главных индукторов иммунного ответа) и зависящего от него ИФН-у, назначение ИЛ-2 (препарат Ронколейкин) или стимуляторов его продукции при пересадке роговицы противопоказано, поскольку они могут вызвать активацию цитотоксических лимфоцитов, в результате чего повышается риск поражения трансплантата.

Выраженное влияние на исход кератопластики оказывает интерфероновый статус больного. Повышение концентрации ИФН-ос в сыворотке (до 150 пкг/мл и более), наблюдаемое у каждого пятого больного с послеожоговыми бельмами и в 1,5—2 раза чаще после пересадки обожженной роговицы (в течение 2 мес), ассоциируется с неблагоприятными исходами кератопластики. Эти наблюдения согласуются с данными о неблагоприятном патогенетическом значении гиперпродукции интерферонов и противопоказаниях к применению интерферонотерапии (в частности, рекомбинантного интерферона-ферона) при пересадке других органов и тканей. Иммунопатологический эффект обусловлен способностью интерферонов всех типов усиливать экспрессию молекул HLA I класса (ИФН-а, ИФН-р, ИФН-у) и II класса (ИФН-у), стимулировать продукцию ИЛ-1 и, следовательно, ИЛ-2, способствуя тем самым активации цитотоксических лимфоцитов, аутоиммунных реакций и развитию биологической реакции трансплантата с последующим его помутнением.

Неспособность к умеренной выработке интерферонов (особенно ИФН-а, ИФН-Р), т. е. в концентрациях, необходимых для защиты от латентных, хронических вирусных инфекций (часто обостряющихся в условиях иммунодепрессивной терапии), так же как и гиперпродукция интерферонов, оказывают неблагоприятное влияние на результаты кератопластики. Примером могут служить наблюдения за больными, инфицированными вирусом гепатита В, для которых дефицит ИНФ-а особенно характерен. В данной группе реакция отторжения роговичного трансплантата отличалась в 4 раза чаще, чем у неинфици-рованных пациентов. Эти наблюдения показывают, что у больных с дефектом интерферонообразования целесообразна его умеренная стимуляция (с целью активации противовирусной защиты на уровне всего организма) без нежелательного усиления иммунопатологических реакций. Такое лечение можно проводить в комплексе с терапией иммуносупрессивными и симптоматическими средствами с помощью мягких иммунокорректоров при системном (но не местном!) их применении.

Экстракция катаракты. Иммунологические факторы оказывают влияние и на результаты хирургического лечения катаракт.

Сдвиги в показателях местного и системного иммунитета, на фоне которых производят экстракцию катаракты (и введение ИОЛ), разнообразны и определяются прежде всего природой заболевания и возрастом больного. Наиболее значительные нарушения в иммунной системе (на уровне глаза и всего организма) наблюдаются у пациентов с постувеальными катарактами. Иммунопатологические сдвиги, характерные для увеитов в целом, способствуют развитию осложнений, в том числе помутнению хрусталика, и часто сохраняются у больных со сформировавшимися катарактами. В группу повышенного риска входят и больные с осложненными катарактами другой природы (диабетическими, сочетающимися с глаукомой), преимущественно молодого и среднего возраста. У таких пациентов отмечаются накопление аутоантител к ДНК в сыворотке и повышение концентрации ЦИК со средней молекулярной массой в сыворотке и слезной жидкости.

При врожденных катарактах особое значение имеют внутриутробные инфекции, часто сочетающиеся с признаками вторичной (а в отдельных случаях первичной) иммунной недостаточности. Доказана возможность развития вирусиндуцированных врожденных катаракт вследствие трансплацентарного проникновения вирусов краснухи, гепатита В, гриппа, герпеса, цитомегаловируса. В развитии этих катаракт важное значение придают не только собственно инфекционным факторам, но и аутоиммунным (факогенным) реакциям.

При старческих катарактах сдвиги в иммунной системе организма, как правило, связаны с возрастом; иммунопатологические реакции наблюдаются реже, чем при врожденных и осложненных катарактах, и обычно ассоциируются с сопутствующими соматическими заболеваниями, инфекциями и т. д.

Исходя из аутоиммунной концепции катарактогенеза, принимаемой многими исследователями, особо важную роль в развитии помутнений хрусталика играют тканеспецифические антитела и образуемые ими иммунные комплексы. С помощью РИГА установлено, что накопление противохрусталиковых антител одновременно в слезной жидкости и сыворотке крови является ранним доклиническим признаком поражения хрусталика. Селективное обнаружение противохрусталиковых антител только в слезной жидкости или сыворотке не может служить достоверным прогностическим критерием формирования катаракты, так как его выявляют примерно у 1/3 практически здоровых взрослых людей в популяции. Максимальная интенсивность антителообразования в ответ на комплекс антигенных фракций хрусталика (а-, у-, ph- и pl-кри-сталлины, суммарные белки кортекса) отмечается в период формирования катаракты; по мере ее созревания уровни антител и частота их выявления снижаются до минимума (2—5 % в слезной жидкости, 10— 30 % в крови).

Установлено, что выполнение операций на пике аутоиммунного ответа сопряжено с возникновением послеоперационных осложнений. Риск развития воспалительных реакций в таких случаях достигает 90 %, при низких титрах сывороточных аутоантител он в 2 раза ниже.

Причинами неблагоприятного исхода хирургического лечения катаракт (послеоперационные увеиты, хориоретинальные дистрофии) могут послужить продукция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-а), возвратная послеоперационная активация аутоиммунных реакций, индуцированных ДНК, компонентами хрусталика, поврежденного при операции, развитием иммунного ответа на S-антиген (наиболее вероятен при сопутствующих изменениях в сетчатке). С учетом этого определены оптимальные сроки выполнения операции на втором глазу у детей с двусторонними врожденными катарактами: 1-я неделя и спустя 4 мес после экстракции хрусталика на первом глазу (до развития и после затухания иммунного ответа на хирургическую травму).

Накопленные данные свидетельствуют, что при хирургическом лечении катаракт наряду со стероидами, подавляющими аутоиммунные реакции, целесообразно применять средства, способствующие дезинтеграции и элиминации ЦИК, а также иммунокорригирующие и противовирусные препараты (по индивидуальным показаниям).

Глаукома и антиглаукоматозные операции. Единого мнения о роли нарушений в иммунной системе при первичной открытоугольной глаукоме (ПОУГ) нет. В то же время получены данные, свидетельствующие о влиянии иммунологических факторов как на патогенез ПОУГ, так и на исход ее хирургического лечения, в частности развитие избыточного рубцевания вновь созданных путей оттока внутриглазной жидкости.

Описаны изменения антигенной структуры тканей угла передней камеры глаза вследствие инволюционных процессов и сосудистых нарушений, связанных со старением. Выявлены изменения в трабекулярной ткани и прилежащих к синусу слоях, ассоциированные с наличием плазматических клеток — продуцентов иммуноглобулинов, реже — активированных лимфоцитов, способных секретировать лимфокины, обусловливающие спонтанную и антигензависимую цитотоксичность, что рассматривают как предпосылку к развитию аутоиммунных реакций. Получены экспериментальные данные о роли факторов роста и интерферона в регуляции послеоперационного процесса и избыточного рубцевания.

Эти наблюдения нашли подтверждение в клинике. У больных ПОУГ выявлены признаки вторичной иммунной недостаточности: дефицит Т-лимфоцитов и снижение их функциональной активности, сывороточная поликлональная дисиммуногло-булинемия, повышение уровня Т-супрессоров, регулирующих аутоиммунный процесс. Установлено, что при ПОУГ имеют место аутоимму-низация к ДНК и коллагенам I и III типов (преобладающим в трабеку-лярной ткани), нарушения антипро-лиферативного звена иммунитета, проявляющиеся дисбалансом местной и системной продукции ТФР-р1 и системным дефицитом ИФН-ос.

Показано, что проведение анти-глаукоматозных операций вызывает ответную иммунологическую реакцию, проявляющуюся изменением местной и системной продукции ТФР-pl (как при первичной, так и при вторичной глаукоме) и активацией цитокинов, регулирующих воспалительные реакции (ИЛ-6, ИЛ-4), преимущественно при вторичной глаукоме.

Выявлена зависимость исхода антиглаукомных операций от фонового уровня и послеоперационной динамики содержания цитокинов и ауто-антител. При быстром рубцевании вновь созданных путей оттока (от 2 нед до 6 мес) отмечаются нарастающий дисбаланс в продукции ТФР-р1 (увеличение системного дефицита при местной гиперпродукции цито-кина), исчезновение антител (класса IgG) к коллагенам I и III типов и ДНК, что может быть связано с включением их в иммунные комплексы, повреждающие ткани глаза.

Накопленные данные свидетельствуют о необходимости включения в группу риска не только лиц молодого возраста и повторно оперированных больных, как это традиционно принято в хирургии глаукомы, но и всех пациентов с признаками иммунодефицитного состояния. Это обусловливает необходимость проведения иммунокорригирующего лечения больных с ПОУГ, особенно в послеоперационном периоде. Имеются сообщения об успешном применении тактивина (системно), имунофана (местно+системно), комплекса гетероло-гичных (свиных) цитокинов (местно).

Таким образом, результаты клинико-иммунологического мониторинга показывают, что даже при безукоризненно выполненных операциях иммунопатологические реакции могут препятствовать достижению желаемого лечебного эффекта. Это обусловливает необходимость проведения специальной предоперационной подготовки и послеоперационного консервативного лечения с обязательным включением в комплекс терапевтических средств иммунокорригирующих препаратов, к выбору которых нужно подходить дифференцированно, с учетом особенностей иммунопатогенеза и клинической формы офтальмопатологии, вида и объема оперативного вмешательства.